Фармакологическое действие М-холиноблокатор продолжительного действия. Обладает одинаковым сродством к различным подтипам мускариновых рецепторов от М1 до М5. В результате ингибирования М3-рецепторов в дыхательных путях происходит расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленным высвобождением из связи с М3-рецепторами, по сравнению с ипратропием. При ингаляционном введении тиотропий, как антихолинергическое средство N-четвертичной структуры, оказывает местное избирательное действие, при этом в терапевтических дозах не вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Высвобождение тиотропия из связи с М2-рецепторами происходит быстрее, чем из связи с М3-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленное высвобождение из связи с ними обусловливают интенсивный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.
Бронходилатация после ингаляции тиотропия является следствием местного, а не системного эффекта.
В клинических исследованиях было показано, что Спирива значительно улучшает функцию легких (объем форсированного выдоха/сек, ЖЕЛ) через 30 мин после однократной дозы на протяжении 24 ч. Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение 1-й недели, а выраженный бронходилатирующий эффект наблюдался на 3-й день. Спирива значительно увеличивает утреннюю и вечернюю пиковую потоковую скорость выдоха, измеряемую больными. Бронходилатирующий эффект Спиривы, оцениваемый на протяжении года, не выявил проявлений толерантности.
Спирива значительно снижает частоту обострений ХОБЛ и увеличивает период до момента первого обострения, по сравнению с плацебо. Значительно улучшает качество жизни, что наблюдается в течение всего периода лечения. Спирива существенно снижает количество случаев госпитализации, связанной с обострением ХОБЛ, и увеличивает время до момента первой госпитализации. Фармакокинетика Тиотропий - четвертичное аммониевое соединение, умеренно растворим в воде.
После в/в введения и ингаляции в форме порошка в терапевтическом диапазоне доз характеризуется линейной фармакокинетикой.
Всасывание
При ингаляционном введении абсолютная биодоступность тиотропия составляет 19.5%, что свидетельствует о высокой биодоступности фракции препарата, достигающей легких. Cmax в плазме крови достигается через 5 мин после ингаляции. Тиотропий плохо всасывается из ЖКТ. По этой же причине прием пищи не влияет на абсорбцию тиотропия. При приеме внутрь тиотропия в форме раствора абсолютная биодоступность составила 2-3%.
Распределение
Связывание с белками плазмы - 72%. Vd - 32 л/кг. В равновесном состоянии Cmax в плазме крови у пациентов с ХОБЛ составляет 17-19 пг/мл через 5 мин после ингаляции порошка в дозе 18 мкг и быстро снижается. Css в плазме крови составляли 3-4 пг/мл.
Не проникает через ГЭБ.
Метаболизм
Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем, что после в/в введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% неизмененного вещества. Тиотропий расщепляется неферментным путем до алкоголь N-метилскопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами.
После в/в введения менее 20% метаболизируется при участии ферментов системы цитохрома P450, этот процесс зависит от процессов окисления и последующей конъюгации с глутатионом с образованием различных метаболитов.
Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов системы цитохрома P450 CYP 2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, CYP 2D6 и 3A4 включаются в метаболизм препарата. Тиотропий даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A в микросомах печени человека.
Выведение
После ингаляционного введения терминальный T1/2 составляет 5-6 дней.
После ингаляции порошка почечная экскреция составляет 14%, остальная часть, невсосавшаяся в кишечнике, выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает КК, что свидетельствует о канальцевой секреции препарата. После длительного приема препарата 1 раз/сут у пациентов с ХОБЛ равновесное состояние фармакокинетических параметров достигается через 2-3 недели, при этом в дальнейшем не наблюдается кумуляции.
После в/в введения молодым здоровым добровольцам общий клиренс - 880 мл/мин (при индивидуальной вариабельности 22%); тиотропий выводится в основном с мочой в неизмененном виде - 74%.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия с мочой снижается с 14% (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ), однако у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ не наблюдалось значительных изменений концентрации в плазме крови, если учитывать меж- и внутрииндивидульную вариабельность (после ингаляции порошка увеличение AUC0-4 на 43%).
При нарушении функции почек после в/в введения и ингаляционного применения повышается концентрация препарата в плазме крови и снижается почечный клиренс. При легкой степени снижения функции почек (КК 50-80 мл/мин), часто наблюдаемой у пациентов пожилого возраста, повышение концентрации тиотропия в плазме крови незначительно (после в/в введения увеличение AUC0-4 на 39%). У больных с ХОБЛ со средней или выраженной степенью снижения функции почек (КК менее 50 мл/мин) после в/в введения тиотропия наблюдалось повышение его концентрации в плазме крови в 2 раза (увеличение AUC0-4 на 82%), по сравнению с концентрациями, определяемыми после ингаляционного применения порошка.
Предполагается, что печеночная недостаточность не будет оказывать значительного влияния на фармакокинетику тиотропия, т.к. препарат в основном выводится с мочой, и образование фармакологически активных метаболитов не связано с участием ферментов. Показания В качестве поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему (поддерживающая терапия при сохраняющейся одышке и для предупреждения обострений). Режим дозирования Назначают по 1 капс./сут в одно и то же время в виде ингаляций с помощью ингалятора HandiHaler. Препарат не следует глотать. Не превышать частоту приема 1 раз/сут. Капсулы Спиривы следует применять только с помощью ингалятора HandiHaler.
Способ применения ингалятора HandiHaler
Ингалятор HandiHaler разработан специально для применения Спиривы и не предназначен для приема других препаратов.
Ингалятор включает пылезащитный колпачок, мундштук, основание, прокалывающую кнопку, центральную камеру.
При использовании ингалятора HandiHaler следует открыть пылезащитный колпачок, подняв его вверх; затем открыть мундштук; достать капсулу Спиривы из блистера (непосредственно перед использованием) и положить ее в центральную камеру (не имеет значения, какой стороной капсула помещается в камеру). Плотно закрыть мундштук до момента щелчка, пылезащитный колпачок оставить открытым. Держа HandiHaler мундштуком вверх, нажать прокалывающую кнопку один раз до конца и затем отпустить. Таким образом, образуется отверстие, через которое препарат высвобождается из капсулы во время вдоха. Полностью выдохнуть. Никогда не выдыхать в мундштук.
Взять HandiHaler в рот и плотно сжать губы вокруг мундштука. Держа голову прямо, следует вдыхать медленно и глубоко, но в то же время с достаточной силой, чтобы услышать вибрацию капсулы. Делать вдох до полного заполнения легких; затем задержать дыхание как можно дольше и вынуть HandiHaler изо рта. Продолжать дышать спокойно. Повторить процедуру, что приведет к полному опустошению капсулы. Далее следует снова открыть мундштук, достать и выбросить использованную капсулу. Закрыть мундштук и пылезащитный колпачок.
Чистка ингалятора HandiHaler
Чистку HandiHaler следует проводить 1 раз в месяц. Для этого необходимо открыть мундштук и пылезащитный колпачок, затем открыть основание прибора, подняв прокалывающую кнопку. Тщательно промыть ингалятор в теплой воде до полного удаления порошка. HandiHaler следует протереть бумажным полотенцем и с открытым мундштуком, основанием и пылезащитным колпачком оставить сохнуть на воздухе в течение 24 ч. После чистки указанным образом прибор готов к последующему использованию. В случае необходимости наружная поверхность мундштука может быть очищена с помощью влажной, но не мокрой ткани. Побочное действие Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту (обычно небольшая, часто исчезающая при продолжении лечения), запор.
Со стороны дыхательной системы: кашель и местное раздражение, бронхоспазм.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия; в единичных случаях – суправентрикулярная тахикардия и мерцательная аритмия.
Со стороны мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами).
Аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности, включая единичные случаи ангионевротического отека.
Прочие: возможны нечеткость зрения, острая глаукома.
Большинство приведенных выше побочных реакций могут быть связаны с антихолинергическим действием Спиривы. Противопоказания – I триместр беременности;
– детский и подростковый возраст до 18 лет;
– повышенная чувствительность к атропину или его производным (в т.ч. к ипратропию и окситропию);
– повышенная чувствительность к компонентам препарата. Беременность и лактация Препарат противопоказан к применению в I триместре беременности.
Во II и III триместрах беременности и в период лактации препарат следует назначать только
|
